BIOLOGIA
DO CÂNCER
Prof. Dr. Paulo Cesar Naoum
O câncer é uma doença genética
porque as alterações ocorrem dentro de genes
específicos, mas na maioria dos casos não
se trata de doença herdada.
Em uma doença hereditária, o defeito genético
está presente nos cromossomos de um dos pais (ou
em ambos) e é transmitido para o zigoto. Por outro
lado, as alterações genéticas que causam
a maioria dos canceres originam no DNA das células
somáticas durante a vida da pessoa afetada. Por causa
dessas alterações genéticas, as células
cancerosas se proliferam incontrolavelmente, produzindo
tumores malignos que invadem os tecidos saudáveis
próximos às células tumorais. Durante
o tempo em que o tumor permanece localizado, a doença
pode ser tratada com drogas específicas ou curada
por remoção cirúrgica do tumor. Entretanto,
os tumores malignos tendem a se disseminarem, cujo processo
é conhecido por metástase, onde grupos de
células cancerosas “escapam” da massa
tumoral e atingem a circulação sangüínea
ou linfática, e se espalham para outros tecidos e
órgãos, criando tumores secundários.
A remoção cirúrgica desses tumores
metastáticos é extremamente difícil,
muitas vezes sem sucesso.
Devido ao seu impacto na saúde e a esperança
de que se pode desenvolver meios para a cura dos canceres,
muitas pesquisas tem sido desenvolvidas ao longo de décadas.
Embora estes estudos tenham resultado em marcante conhecimento
das bases celulares e moleculares do câncer, o impacto
dos seus benefícios ainda é pequeno, quer
na prevenção ou no aumento da sobrevida da
maioria dos canceres. Para se ter uma idéia desse
processo , foram realizadas pesquisas sobre os principais
casos de canceres e suas relações com óbitos,
durante todo o ano de 1997 nos Estados Unidos (tabela).
Por meio desses dados é possível observar
que o tipo mais prevalente de câncer (próstata)
é um dos que menos causa a morte, onde a relação
caso/óbito é de 7,73. Os canceres mais graves
cuja relação caso/óbito é próxima
de 1,0 são os que acometem o pâncreas, o cérebro
e os pulmões.
Tabela 1: Relação entre casos de canceres
diagnosticados em 1997 nos Estados Unidos com o número
de óbitos no mesmo período.
Tipo de Câncer
|
Casos Diagnosticados |
Óbitos |
Relação Caso/Óbito |
| Próstata |
325.000 |
42.000 |
7,73 |
| Mama |
180.000 |
43.000 |
4,18 |
| Pulmão |
165.000 |
160.000 |
1,03 |
| Cólon |
90.000 |
43.000 |
2,09 |
| Linfoma |
60.000 |
20.000 |
3,00 |
| Bexiga |
52.000 |
12.000 |
4,33 |
| Melanoma |
48.000 |
8.000 |
6,00 |
| Reto |
45.000 |
10.000 |
4,50 |
| Rim |
40.000 |
20.000 |
2,00 |
| Leucemia |
40.000 |
35.000 |
1,14 |
| Pâncreas |
40.000 |
40.000 |
1,00 |
| Ovário |
38.000 |
25.000 |
1,52 |
| Cérebro |
28.000 |
27.000 |
1,03 |
Os tratamentos atuais semelhantes à quimioterapia
e radiação, necessitam de maior especificidade
para matar as células cancerosas sem lesar simultaneamente
as células normais. Muitos centros de pesquisas estão
atualmente empenhados na busca de terapia mais efetiva contra
as células cancerosas e menos agressiva às
células normais.
A biologia do câncer
As informações sobre o comportamento das células
cancerosas se baseiam em pesquisas de crescimento celular
“in vitro”, usando meios de cultura apropriados.
Há grandes diferenças entre os crescimentos
de células normais e células tumorais. As
células normais crescem e se espalham dispostas numa
simples camada de células. As células tumorais
crescem desordenadamente em agrupamentos. É, portanto,
na disposição do crescimento celular que se
fundamenta a principal diferença entre as células
normais e cancerosas. Por outro lado, a capacidade de crescimento
e divisão entre essas células não é
muito diferente. Apesar disso, é importante considerar
que ao contrário das células normais, as células
malignas não respondem aos sinais de regulação
para cessar o crescimento e a divisão celular e,
assim, se acumulam e transformam-se em tumores.
O FENÓTIPO DE UMA CÉLULA CANCEROSA
Um grande número de diferenças estruturais
e bioquímicas foi estabelecido entre células
normais e cancerosas. Porém, há diferenças
entre as próprias células cancerosas, fato
que torna impossível descrever as propriedades típicas
dessas células. O comportamento das células
cancerosas é mais facilmente estudado quando as mesmas
crescem em meios de cultura. As células cancerosas
podem ser obtidas por remoção de um tumor
maligno, dissociando-as e isolando-as do tecido, e cultivando-as
em meios de cultura apropriados. Por outro lado, as células
normais podem ser convertidas em células cancerosas
por tratamento com substâncias químicas carcinogênicas,
radiação e vírus tumorais. Essas células
normais que foram transformadas “in vitro” podem
causar tumores quando injetadas em animais.
As alterações são principalmente observadas
dentro dos cromossomos das células cancerosas, bem
como das “células transformadas” em cancerosas.
As células normais mantém seus cromossomos
diplóides direcionados ao crescimento e divisão
celular, tanto “in vivo” quanto “in vitro”.
Em contraste, as células cancerosas freqüentemente
tem aberrações cromossômicas, uma condição
patológica conhecida por aneuploidia. Assim, os cromossomos
diplóides de uma célula normal podem sofrer
lesões, porém, antes que a célula sofra
uma transformação em célula cancerosa,
ocorre a ativação de proteínas específicas
da célula que causam a sua eliminação,
num processo conhecido por apoptose. Entretanto, a célula
cancerosa freqüentemente falha na estimulação
da apoptose, e dessa forma seus cromossomos se desorganizam
com mais intensidade.
As mais notáveis alterações morfológicas
que ocorrem no citoplasma de uma célula cancerosa
envolve o citoesqueleto. Enquanto uma célula normal
contém organizada rede de microtúbulos, microfilamentos,
e filamentos intermediários, o citoesqueleto da célula
cancerosa é desorganizado e com redução
de conteúdos dessas organelas. Muitas mudanças
morfológicas também são observadas
na superfície da célula, incluindo o aparecimento
(ou desaparecimento) de componentes específicos.
Algumas células cancerosas possuem novas proteínas
de superfícies, conhecidas por antígenos associados
a tumores, que induzem a formação de anticorpos
específicos contra as células. Porém,
quando as ações desses anticorpos se tornam
insuficientes, as células cancerosas crescem em número
e se tornam tumorais. Essas mudanças nas superfícies
das células cancerosas alteram-lhes a adesividade
para com outras células teciduais bem como com substratos
não celulares (proteínas de adesão).
Assim, a perda da adesividade permite que as células
cancerosas se destacam da massa tumoral e migram para outros
tecidos e órgãos do corpo, cujo processo é
conhecido por metástase.
Outras alterações importantes observadas
em meio de cultura são as seguintes:
a) locomoção: as células
normais deixam de se locomover quando se tornam cercadas
pelas células vizinhas; as células cancerosas
ignoram os sinais emitidos pelas células vizinhas
e continuam suas atividades de locomoção;
b) fator de crescimento: as células
normais dependem de fatores de crescimento presente no soro
humano adicionado ao meio de cultura; as células
cancerosas proliferam na ausência do soro pois o ciclo
celular não depende dos sinais transmitidos pelos
fatores de crescimento aos receptores de superfície;
c) capacidade de divisão celular:
as células normais tem capacidade limitada para divisão,
após um número finito de divisões mitóticas
elas sofrem o processo de decodificação que
a impede de crescer e dividir; as células cancerosas
são “imortais” pois se dividem indefinidamente,
devido à presença de telomerase nessa célula.
CAUSAS DE CÂNCER
A primeira observação de câncer relacionado
com agentes ambientais foi feita em 1775 por Percival Pott,
um médico inglês, em limpadores de chaminés
que apresentavam altas prevalências de câncer
na cavidade nasal e na pele do saco escrotal devido à
fuligem. Posteriormente, com o desenvolvimento científico
obteve-se o isolamento químico dos vários
componentes da fuligem, que, ao serem aplicados em animais
de laboratórios, mostraram ser carcinogênicos.
Atualmente se sabe que há muitas substâncias
químicas potencialmente carcinogênicas, além
de radiações ionizantes e uma variedade de
vírus capazes de estimular o desenvolvimento de câncer.
Todos esses componentes tem propriedades comuns que alteram
o genoma.
As principais substâncias químicas carcinogênicas,
semelhantes àquelas da fuligem ou da fumaça
do cigarro, podem ser diretamente mutagênica, ou convertida
em componentes mutagênicos por enzimas celulares.
Da mesma forma, as radiações ultravioletas,
que são as principais causas de câncer de pele,
são também muito mutagênicas.
Determinados tipos de vírus podem infectar células
de vertebrados, transformando-as em células cancerosas.
Esses vírus estão divididos em dois grandes
grupos: vírus – DNA – tumorais e vírus
– RNA – tumorais, cuja classificação
se deve ao tipo de ácido nucléico encontrado
no vírus. Entre os vírus com DNA capazes de
transformar células normais em cancerosas estão
os seguintes: polioma vírus, simian vírus
40 (SV40), adenovirus e vírus herpético.
Os vírus com material genético de ácido
ribonucléico ou vírus – RNA, têm
estruturas similares ao vírus HIV, e aqueles capazes
de causarem câncer estão sempre relacionados
a doenças primárias, conforme mostra a tabela
abaixo.
| Doença primária
do vírus |
Câncer relacionado |
| Vírus da hepatite B |
Câncer hepático |
| Papiloma vírus |
Câncer cervical |
| Vírus Epstein-Barr |
Linfoma de Burkitt |
| Vírus Herpético |
Sarcoma de Kaposi |
| Sarcoma de Kaposi |
Leucemia Linfocítica T |
Os vírus tumorais (DNA ou RNA) podem transformar
as células infectadas em células cancerosas
devido à liberação de proteínas
virais que interferem nas atividades de regulação
celular relacionadas ao crescimento das células.
Estudos epidemiológicos também mostram a
intensa relação entre meio-ambiente e hábitos
das pessoas com câncer. Assim, a poluição
ambiental, o tipo de trabalho, em especial ambientes quimicamente
poluídos, e o efeito cumulativo dos compostos e sub-compostos
químicos, estão relacionados como principais
causas de câncer. Há o consenso geral entre
os epidemiologistas que alguns ingredientes na dieta, p.
ex. gordura animal e álcool, podem aumentar o risco
de desenvolvimento de câncer, enquanto que certos
componentes de frutas e vegetais podem reduzir o risco de
câncer.
A relação entre composto químico e
origem de câncer está bem exemplificada pela
aflotoxina B, uma proteína tóxica encontrada
em nozes e amendoins, responsável por alta incidência
de câncer hepático em populações
asiáticas que consomem este tipo de alimento. O componente
químico da aflatoxina B causa a substituição
da base nitrogenada guanina por timina (G®T) no códon
249 que faz parte do gene supressor de tumor p53, conforme
mostra a figura 1 abaixo.
| 245 |
246 |
247 |
248 |
249 |
250 |
251 |
|
| GCC |
ATG |
AAG |
CGC |
AGG |
CCC |
ATC |
Figura 1: Esquema de genes no cromossomo
e parte da sequência de bases nitrogenadas que participam
da estrutura do gene supressor de tumor (gene p53).
Com essa substituição, a atividade do gene
supressor em inibir o oncogene (que causa lesões
hepáticas) fica prejudicada. Assim, o oncogene fica
“livre” para desenvolver o câncer hepático.
GENÉTICA DO CÂNCER
O câncer é uma das duas causas mais comuns
de morte em países ocidentais, afetando aproximadamente
um entre cada três indivíduos. Conclui-se,
portanto, que o câncer é uma doença
muito comum. Porém, no nível celular, o desenvolvimento
do câncer é um evento raro. Sempre que as células
de um tumor canceroso são examinadas geneticamente,
invariavelmente mostram-se originadas de uma simples célula.
Assim, diferentemente de outras doenças que requerem
um grande número de células modificadas, o
câncer é resultante de proliferação
descontrolada de uma simples linhagem celular. Desta forma,
considerando que o corpo humano contém trilhões
de células, bilhões das quais se dividem em
determinados dias, é possível que qualquer
uma delas pode mudar sua composição genética
e gerar células tumorais.
Uma das principais razões que um grande número
de células não se transforma em tumores cancerosos
é que a transformação maligna requer
mais que uma simples alteração genética.
O desenvolvimento de um tumor maligno (tumorigenese) é
um processo de muitas etapas caracterizado por uma progressão
de alterações genéticas em uma simples
linhagem celular, tornando-a incapaz de se controlar. Após
a célula ter-se tornado cancerosa, ela continua a
acumular mutações, alterando-lhe suas propriedades
e fazendo-a mais agressiva, conforme mostra a figura 2 a
seguir:
Figura 2: Sequência de eventos que
participam na transformação de células
normais em cancerosas.
Como é possível observar pela análise
global da figura acima apresentada, a instabilidade genética
que afeta determinados tipos de canceres é uma das
principais causas que dificulta o tratamento convencional
da quimioterapia. Acredita-se que essa dificuldade se deve
ao fato das células cancerosas formarem massas celulares
dentro do tumor que são resistentes à droga.
Em geral os eventos que transformam células normais
em células tumorais são caracterizados por:
a) progressão da célula através do
ciclo celular (aumento do crescimento de células
no tecido); b) adesão das células às
suas vizinhas; c) apoptose e d) restauração
do DNA lesado, podem permanecer num “estado de latência”
(ou dormência), durante toda uma vida.
Há também que considerar as influências
não genéticas na tumorigênese, geralmente
de origem química ou física. Essas influências
podem atuar de duas formas numa célula e denominadas
por iniciação e promoção. A
iniciação ocorre quando uma substância
mutagênica induz a formação de tumor.
A promoção é quando o agente induz
o tumor tornar-se maligno.
A IMPLICAÇÃO GENÉTICA NO CÂNCER
Os genes que estão implicados na carcinogênese
estão divididos em duas grandes categorias: genes
supressores de tumores (GST) e oncogenes. Os GST atuam como
freios de células, ou sejam, codificam proteínas
que restringem o crescimento de células e as previne
de se tornarem malígnas. Pesquisas realizadas recentemente
mostraram que portadores de alguns tipos de câncer
tinham células com cromossomos deletados nas regiões
desses genes, e dessa forma os GST não eram ativos.
Os oncogenes codificam proteínas que promovem a perda
do controle de crescimento das células, fato que
pode torna-la malígna. Assim, os oncogenes atuam
como aceleradores da proliferação celular
e da tumorigenesis. A existência dos oncogenes se
deu devido às investigações de RNA
viral capazes de causarem tumores. Demonstrou-se que esses
virus transformam células normais em células
tumorais, pois carregam um gene que codifica uma proteína
que interfere nas atividades normais da célula. Durante
as pesquisas realizadas que culminaram com a descoberta
dos oncogenes, observou-se que as células tinham
também uma variedade de genes que as protegiam contra
a “liberação” dos oncogenes, e
denominados por proto-oncogenes (figura 3). Apesar dos proto-oncogenes
codificarem proteínas com várias atividades
funcionais que atuam na fisiologia normal das células,
eles podem ser ativados por vários mecanismos biológicos
no sentido de se converterem em oncogenes. Essas “ativações”
podem decorrer de mutações que alteram as
propriedades e as expressões dos proto-oncogenes,
bem como por quebra cromossomica (figura 4). Assim, qualquer
uma dessas alterações genéticas pode
levar uma célula a ter o seu controle de crescimento
afetado, tornando-a malígna. As tabelas 2 e 3 mostram
alguns genes supressores de tumores (GST) e proto-oncogenes
como causadores de câncer.
Tabela 2: Genes supressores de tumores
GST relacionados como causas de câncer e síndromes
herdadas.
| GST |
Tumor Primário |
Síndrome Herdada |
| APC |
Colo-retal |
Polipose adenomatosa familiar |
| BRCA-1 |
Mama |
Câncer de mama familiar |
| NF-1 |
Neurofibroma |
Neurofibromatose tipo-1 |
| NF-2 |
Meningiomas |
Neurofibromatose tipo-2 |
| p16 (MTS1) |
Melanoma |
Melanoma familiar |
| p53 |
Sarcomas, linfomas, etc |
Síndrome Li-Fraumeni |
Tabela 3: Relação entre proto-oncogene,
tipo de lesão e tipo de câncer.
Proto-oncogene
|
Lesão no proto-oncogene |
Neoplasia |
| Abl |
Translocação |
Leucemia mielóide crônica |
| bcl-2 |
Translocação |
Linfoma de células-B |
| CYCD-1 |
Translocação |
Ca de mama |
| Myc |
Translocação |
Linfoma de Burkitt |
| gip |
Mutação de ponto |
Ca de ovário e glândula adrenal |
| K-ras |
Mutação de ponto |
Leucemias agudas, Ca de tireóide
e melanoma |
| myc |
Amplificação |
Ca de pulmão, mama e cervix |
| L-myc |
Amplificação |
Ca de pulmão |
| N-myc |
Amplificação |
Neuroblastoma |
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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relevance of immunologia marker
Studies in childhood acute lymphoblastic leukemia.
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Karp G: Cell and Molecular Biology, 2nd ed., John Wiley
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Hemat 23: 301, 1996.
Stiene-Martin EA, Steininger CAL, Koepke JÁ:
Clinical Hematology, 2nd ed, Lippincott, New York, 1998.
