IMUNOLOGIA DO CÂNCER
(com apresentação de Photo-Motion)
Prof. Dr. Paulo Cesar Naoum
Gênese do câncer
A célula cancerosa é originada de uma célula
normal que foi induzida a mudar suas características
naturais relacionadas à sua vida celular. Entre essas
características destacam-se: a) descontrole da reprodução
celular, ou seja, num determinado tempo do seu período
vital a célula produz o dobro ou o triplo de células;
b) após o ciclo normal de vida, a célula morre
naturalmente por desgaste metabólico do DNA e organelas
num processo conhecido por apoptose, enquanto que na célula
cancerosa esse ciclo de vida se prolonga por muito tempo.
As conseqüências desses dois processos, geralmente
de ocorrência individualizada, se devem ao acúmulo
de células anormais que iniciam a formação
do tumor.
Vários eventos biológicos induzem uma célula
normal se tornar cancerosa, dos quais três causas
são bem conhecidas: 1) infecção por
vírus específicos que desarranjam o controle
genético da célula por interferência
no DNA; 2) indução por agentes físicos
(raio X e outras radiações) ou agentes químicos
(ex.: HO· ou radical hidroxil) que promovem a quebra
cromossômica e induz a atividade de oncogenes; 3)mutações
espontâneas (fresh mutation) que provocam quebras
cromossômicas com trocas (ou translocações)
dos pedaços desses cromossomos, deleção
de bases nitrogenadas do DNA, ou mutação de
bases nitrogenadas. Todas essas alterações
apresentadas são capazes de induzir a atividade de
oncogenes.
Após a célula ter sido transformada geneticamente,
a sua capacidade de se viabilizar em célula cancerosa
é muito pequena, pois depende da mesma “ser
aceita” no ambiente celular ou tecidual em que ela
está inserida. Na grande maioria das vezes essas
células não são aceitas e essa não
aceitação decorre por meio de três mecanismos
biológicos: 1) a células cancerosa recém-formada
é eliminada pela sua inviabilidade naquele ambiente
celular; 2) a célula cancerosa consegue se reproduzir
no tecido, porém em disputa com as outras células
normais, as células cancerosas recém-formadas
não recebem nutrientes por falta de vascularização
– processo importante para torna-las viáveis;
essa falta de vascularização é uma
reação natural do tecido em que as células
cancerosas estão instaladas; 3) o aparecimento de
célula(s) cancerosa(s) desencadeia forte reação
imunológica contra sua(s) presença(s), efetuada
por linfócitos T-CD8 (células citotóxicas)
ou células NK.
Linfócitos T-CD8 (azul)
atacando uma célula tumoral (amarela)
|
Por todas essas razões o aparecimento de células
cancerosas se torna extremamente limitado. Assim, a viabilização
da célula cancerosa a faz “vencedora”
após superar todos os obstáculos apresentados
até aqui. Quando a célula cancerosa se impõe
num tecido, ela forma o tumor primário fixo, algumas
vezes sentido pela apalpação, ou detectados
por diagnósticos de imagens (radiografias, ultrassom,
tomografias, etc.), ou percebidos por meio de marcadores
tumorais (ex.: PSA-antígeno específico prostático,
etc.). Na fase do tumor primário, precocemente identificado,
é possível a sua remoção cirúrgica
ou terapêutica (quimioterapia e radioterapia, principalmente).
Porém, em expressivo número de situações
o tumor primário cresce, atrai a vascularização
para sua atividade metabólica,
Formação do tumor
primário geralmente próximo a algum vaso
sanguíneo.
Início da vascularização
para alimentar as células tumorais.
Vascularização que
permite as células tumorais serem alimentadas
e o seu deslocamento para outros tecidos. |
fato que permite o deslocamento vascular das células
cancerosas para outros tecidos, cujo processo é conhecido
por metástase. Essa fase, geralmente caracterizada
por descontroles metabólicos dos tecidos invadidos,
é muitas vezes prejudicada pela dificuldade da reação
imunológica do organismo devido aos múltiplos
efeitos inflamatórios causados pelas células
tumorais. Esses focos inflamatórios enfraquecem a
reação imunológica tornando o organismo
cada vez mais susceptível à invasão
das células tumorais.
A Imunologia do Câncer
Nos últimos 15 anos a imunidade inata passou a ser
muito conhecida especialmente devido ao desenvolvimento
da imunologia, em grande parte impulsionada pela infecção
causada pelo vírus HIV. A inflamação,
marca característica do processo imunológico
reacional, tem ganhado reconhecimento como um contribuidor
subjacente para as doenças crônicas que incluem
diabetes, depressão, doença de Crohn e doença
cardíaca. Recentemente os pesquisadores obtiveram
indícios da conexão entre inflamação
e câncer, transformando completamente o entendimento
do câncer. Como se sabe, o câncer começa
com uma série de mudanças genéticas
induzidas por vários fatores: vírus, drogas,
radiações, etc, que atacam um ou mais grupos
de células, tornando-as com excessiva capacidade
de reprodução e, assim, invadem tecidos vizinhos,
onde tem início a malignidade. Um exemplo da biologia
do câncer, por indução viral, ocorre
na leucemia e linfoma das células T do adulto.
(Photo-Motion – filme científico,
clique aqui para assistir)
Eventualmente alguns tumores celulares podem se deslizar
da matriz ou local de origem e dar início a novos
tumores celulares em outros tecidos distantes.
Invasão de células
tumorais (vermelho) no tecido hepático. As células
tumorais chegam por meio
de vasos sanguíneos do tecido hepático
e se acomodam, dando início à progressão
tumoral. |
Estudos imunológicos têm revelado que a progressão
da doença tecidual para a forma invasiva do câncer
requer células que participam normalmente de processos
de cicatrização e outras atividades funcionais
para serem desviadas para o local onde se está iniciando
a formação de tecido pré-maligno; essas
células são “seqüestradas”
nesse ambiente “pré-maligno” para se
tornarem cúmplices na carcinogênese.
Assim, compreende-se que um tumor não é somente
um conjunto de células aberrantes, mas é dependente
também de vários fatores como o micro ambiente
tumoral que abrange células do tecido imunológico
e sinais químicos que cruzam uma extensa rede de
vasos sanguíneos. Esse novo ponto de vista de compreender
o câncer implica que a erradicação até
a última célula cancerosa se torna necessária.
Um outro fato importante na imunologia dos tumores se refere
ao TNF (Fator de necrose tumoral), descoberto no final da
década de 90, em que esta citocina quando administrada
diretamente no tumor induzia a morte das células
cancerosas. Entretanto, pesquisas recentes demonstraram
que quando a presença do TNF se tornasse crônica
no tumor, sua ação era ao contrário
do que se previa. A explicação é de
que o gene produtor do TNF se desligava e dessa forma não
se produzia mais TNF (afinal havia alguma concentração
no tumor) e por essa razão o tumor não se
contraía ou retraía. Essas pesquisas foram
realizadas em camundongos. Recentemente o TNF tem sido relacionado
como um sinalizador de processos proinflamatórios
com tendência prémaligna. Esse fato se torna
evidente em algumas situações já bem
conhecidas entre a relação “inflamação
e câncer” em dois exemplos típicos:
a) a infecção com a bactéria Helicobacter
pylori induz a um tipo de inflamação que aumenta
as chances da pessoa desenvolver o câncer gástrico.
b) a infecção com o vírus da hepatite
C também induz a inflamação no fígado
com grande risco de causar câncer hepático.
Por tudo o que se pode ler até o presente, presume-se
que um determinado tumor pode “armar uma cilada”
contra o sistema imune com o objetivo de dar continuidade
à sua sobrevivência e ao seu crescimento. Os
anticorpos e as células TCD8 do sistema imune adaptativo
podem, às vezes, atacar e destruir as células
cancerosas.
Linfócitos T-CD8 (azul)
atacando uma célula tumoral (amarela)
|
A indústria farmacêutica e os pesquisadores
têm procurado obter novas terapias para também
“armar uma cilada” contra as células
cancerosas. Entre essas novas terapias feitas com drogas
biotecnológicas destacam-se os anticorpos
monoclonais – anticorpos idênticos
que são capazes de atacar antígenos de células
cancerosas. Os anticorpos monoclonais são classificados
de imunoterapia passiva porque são
produzidos em cultura de células ou em cobaias e
depois injetadas diretamente no paciente. Esse processo
induzido laboratorialmente é mais rápido e
eficiente em relação à reação
imunológica em que o próprio paciente produz
o seu anticorpo contra os antígenos das células
cancerosas. Em contraste, as vacinas contra câncer
– que até agora tem mostrado resultados frustrantes
– são classificados como imunoterapia
ativa. Nesse caso o paciente recebe a injeção
de um antígeno, geralmente extraído das células
cancerosas, para induzir a reação do seu próprio
sistema imunológico.
Os antígenos do câncer são mais difíceis
para serem identificados daqueles existentes em patógenos
(ex.: vírus, bactérias) pois as células
cancerosas são formas mutantes das próprias
células da pessoa afetada pelo câncer.
Assim, o sistema imune adaptativo nem sempre as vê
como células estranhas e o tumor pode enganar o organismo,
induzindo-o a desligar a resposta imunológica. Nesse
novo contexto de entendimento da progressão do câncer,
situam-se novas perspectivas, agora de base imunológica,
para inibir a ação das células malignas.
Novas perspectivas para combater as células
cancerosas
A produção de vacina contra o câncer
tem sido o desejo de todos aqueles que lidam com esse grave
problema. Nesse contexto se juntam pesquisadores das áreas
imunológica, citológica, cito-patológica,
genética, ambiental, farmacológica, epidemiológica,
bioquímica, fisio-química e informática.
As indústrias farmacêuticas também entram
nessa acirrada luta para obter vacinas específicas
contra os mais diversos tipos de câncer. Entretanto,
tudo indica que o câncer tem um desenvolvimento quase
personalizado para cada pessoa, pois o seu desenvolvimento
depende da fragilidade da reação biológica,
quer seja:
a) predisposição biológica, ambiental
ou comportamental;
b) imunidade;
c) equilíbrio psíquico-biológico;
d) atendimento médico adequado.
Por todas essas razões a produção de
vacina contra o câncer é algo que deverá
obedecer um critério personalizado, em detrimento
da vacinação tradicional – ou pluripessoal.
Dentre as propostas que podem resultar em sucesso se destaca
aquela em que se inicia pela extração do tumor
ou das células cancerosas e, a partir daí,
estimular ações imunológicas contra
elas. Essas ações incluem:
a) extração de milhares de macrófagos
e células dendríticas do paciente com as células
cancerosas;
b) a retirada de antígeno das células cancerosas
e sua inserção nos macrófagos e células
dendríticas que foram isoladas (todo esse processo
se faz em meio de cultura apropriado);
c) aguardar que os milhares de macrófagos e células
dendríticas se ativam e passam a produzir interleucinas
e citocinas capazes de estimular o sistema imunológico
adaptativo do paciente (linfócitos T-CD4 e T-CD8,
e linfócitos B);
d) injeção desses macrófagos e células
dendríticas ativadas como células apresentadoras
de antígenos no organismo do paciente;
e) finalmente esperar o bloqueio e as atividades das células
cancerosas. O esquema abaixo, resume a produção
de “vacina personalizada”.
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Referências
- Contran, R.S.; Kumar, V.; Collins, T. Pathologic
Basis of disease.W.B. Saundens Co. Philadelfia,
USA, 2001.
- Stix, G. A malignant flame. Scientific
American, 297:42-49, 2007.
| Trabalho produzido
pela Academia de Ciência e Tecnologia de São
José do Rio Preto, SP. Esse trabalho é
apresentado em aulas nos cursos de pós-graduação
lato-sensu de Hematologia Clínica, Laboratorial
e Molecular. Endereço para
correspondência:
Prof. Dr. Paulo Cesar Naoum
a.c.t@terra.com.br
Tel. (17) 3233-4490 |
